近日，桂林医科大学广西肿瘤免疫与微环境调控重点实验室联合上海交通大学医学院松江研究院、广东医科大学附属东莞第一医院，在国际肿瘤学顶级期刊《Cancer Communications》（中科院 1 区 Top期刊，影响因子 24.9）在线发表题为“TOPK Suppresses CD8+ T Cell Antitumor Immunity via Modulation of IRF5 Expression”的原创研究论文。

黑色素瘤因其高转移性和异质性，一直是临床治疗的难点。虽然以抗PD-1为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法显著提高了患者生存率，但仍有约60%的患者因为肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制而产生耐药。该研究寻找到了一个驱动CD8+ T细胞的“功能耗竭”，致肿瘤免疫逃逸的关键开关，首次证明了激酶TOPK在T细胞抗肿瘤免疫中的负调控作用，并为黑色素瘤的治疗提供了“TOPK抑制剂联合PD-1单抗”的全新增效方案。

T-LAK细胞来源蛋白激酶（TOPK）被公认为一种促癌激酶，主要通过促进癌细胞增殖发挥作用。团队通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）分析发现，TOPK在黑色素瘤患者的肿瘤浸润CD8+ T细胞中呈特异性高表达，且其表达水平随肿瘤病理分级的升高而增加。

研究进一步证实：高表达TOPK的CD8+ T细胞产生的细胞毒性分子和细胞因子显著减少，处于功能受损状态。利用基因敲除技术，研究人员构建了CD8+ T细胞特异性缺失TOPK的小鼠模型。结果显示，缺失TOPK的小鼠黑色素瘤生长显著变慢，T细胞分泌IFN-γ、TNF-α和颗粒酶B (GzmB) 的能力大幅提升。

机制研究发现，TOPK充当了T细胞激活的“刹车”，它能间接抑制转录因子IRF5的表达。IRF5是驱动T细胞效应功能的关键因子，TOPK的缺失通过上调IRF5，重新激活了T细胞的抗肿瘤程序。

为了验证临床应用前景，团队开展了药物联合治疗实验。研究发现，使用TOPK特异性抑制剂HI-TOPK-032不仅能直接增强T细胞的杀伤力，在与抗PD-1疗法联合使用时，展现出了“1+1>2”的协同抗肿瘤效果。这一发现为那些对传统免疫检查点药物反应不佳的患者提供了极具潜力的个性化治疗新方向。

该研究由多单位跨区域协同完成。上海交通大学医学院松江研究院/附属松江医院/细胞基因治疗研究院/创新免疫治疗全国重点实验室/桂林医科大学（特聘）郑颂国讲席教授为论文最后通讯作者，桂林医科大学基础医学院、广西肿瘤免疫与微环境调控重点实验室、广西肿瘤免疫与受体靶向药物基础研究重点实验室齐广莹教授，广东医科大学附属东莞第一医院刘瑜副研究员为共同通讯作者。桂林医科大学2022 级病理技术专业硕士毕业生、广东医科大学附属东莞第一医院研究助理臧念可，桂林医科大学广西肿瘤免疫与微环境调控重点实验室副研究员甘进锋和上海交通大学医学院松江研究院/附属松江医院/细胞基因治疗研究院副研究员陈晔为共同第一作者。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/cancomm.0021

（文、图/广西肿瘤免疫与微环境调控重点实验室）